《萌学园5：异界对决》的剧情紧接前作《萌学园4：时空战役》，在萌骑士团与暗黑大帝大战之后的半年，萌学园突然遭遇大量陨石的袭击。彗星小组在调查过程中发现，萌骑士队长艾瑞克竟随着陨石掉落到萌学园，他的驶卷使微弱，生命垂危。大甜甜老师迅速展开治疗，并联络夸特诺基地的陶格长老寻求帮助。

与此同时，智之星谜亚星也掉落在地球上的夸特诺基地，并产生了魔法反转的奇异现象。艾瑞克在得知谜亚星的下落后，急切地想要找到其他萌骑士团成员的下落，但他也发现自己身体里产生了奇怪的能量，魔法开始失控。

剧情主要分为两部分，第一部分是萌学园对抗毕程所愿（黑魔王）的战争，萌骑士团团结一心，努力守护萌学园，维护宇宙的和平。第二部分则是萌学园对抗阴森女王的战争，萌骑士团再次面临严峻的挑战，但他们凭借勇气和智慧，最终战胜了敌人。

在整个过程中，萌骑士团成员之间的友情和信任得到了进一步的升华，他们也在这个过程中成长和进步。