《HELLO锦衣卫》的剧情设定在一个充满奇幻与古今交织的背景下。

明朝洪武十五年，朱元璋渴求长生不老，遂派遣锦衣卫陈忠寻找传说中的长生不老药。然而，在一场电闪雷鸣中，陈忠意外穿越至21世纪的都市。他一丝不挂地出现在一个广场舞现场，引起了大爷大妈们的追打。在逃避中，他偶然救下了一个被流氓骚扰的都市小白领若林。

两人因此结缘，陈忠的现代生活知识几乎为零，而若林则成为了他的现代生活导师。他们一起经历了一系列啼笑皆非的冒险，陈忠逐渐适应了现代生活，并努力寻找回到明朝的方法。在这个过程中，两人的感情也慢慢升温，展开了一段跨越时空的浪漫爱情故事。最终，陈忠找到了返回明朝的方法，但他与若林之间深厚的情感却成为了他心中难以割舍的记忆。