《无耻之徒第二季》的剧情直接深入到一个工人阶级家庭在芝加哥大萧条时期的艰难生活。故事开篇便是一场充满宗教意味的圣诞特辑，弗兰克一家在困境中迎来新生，却也因一块生化武器实验肉引发大麻烦，街道被军队包围，居民被隔离。随着剧情推进，弗兰克的“死而复生”的父亲出现，意图让弗兰克担起家庭责任，但家庭内部的混乱与叛逆并未因此平息。

剧中，大姐Fiona承担起了抚养五个弟妹的重任，她在爱情与责任间挣扎，与已婚男的复杂关系更是让观众揪心。家庭成员间的矛盾与温情交织，如二弟因入室盗窃被诬陷，全家总动员为其洗脱罪名；三弟意外发现自己非弗兰克亲生，展开寻父之旅；女邻居家领养的小孩遭遇校园欺凌，弗兰克一家伸出援手。

此外，剧中还穿插了诸多令人捧腹的搞笑情节，如警察与军人的搞笑对峙，家庭成员间的机智应对等，为沉重的现实背景增添了一抹亮色。整部剧集以真实细腻的笔触，展现了在大萧条时期，一个普通家庭如何以智慧和幽默对抗生活的重重困难。